În 1962, Smith a început cursurile la Universitatea Yale, însă pasiunea sa pentru activităţile sociale din campus au dus la slabe performanţe academice. Frederick Smith a devenit membru şi ulterior preşedinte al frăţiei Delta Kappa Epsilon, pentru ca în 1966 să obţină diploma de absolvent. După facultate, Frederick Smith s-a înrolat în armată şi a fost trimis pe frontul din Vietnam. După mai bine de trei ani, el s-a întors în Statele Unite cu mai multe medalii şi onoruri militare.
În 1970, Smith a cumpărat pachetul majoritar de acţiuni în cadrul unei companii ce asigura service pentru avioane, Ark Aviation Sales. Un an mai târziu, el a decis să folosească averea personală de 4 milioane de dolari pentru a pune bazele unei companii de curierat, Federal Express. A reuşit să strângă alte 90 de milioane de la diverşi investitori, folosindu-se de ideea că avea să fie prima companie din istorie care poate livra un pachet, peste noapte, oriunde în lume. Nicio altă companie nu mai încercase aşa ceva, iar investitorii s-au grăbit să gireze planul de afaceri.
La doar trei ani de la începerea activităţii, Federal Express era pe punctul de a intra în faliment, cauza principală fiind creşterea rapidă a preţului la combustibil. Într-o bună zi, Smith a realizat că banii rămaşi în cont, 5.000 de dolari, nu ajungeau nici măcar pentru a alimenta avioanele. Printr-un gest aproape nebunesc, el s-a decis să ia banii şi să plece la Vegas; antreprenorul s-a aşezat la o masă de blackjack şi şi-a încercat norocul.
